Комбинированные препараты в наружном лечении акне: современные данные

Е.Р. Аравийская, Е.В. Соколовский Е.Р. Аравийская — д.м.н., профессор кафедры дерматовенерологии с клиникой СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Е.В. Соколовский — д.м.н., профессор кафедры дерматовенерологии с клиникой СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова

В статье приводятся сведения об эффективности готовых комбинированных препаратов для лечения акне, обсуждается синергетический эффект готовой комбинации адапален/бензоилпероксид. Ключевые слова: адапален, бензоилпероксид, антибиотикорезистентность, синергетический эффект.

Е.R. Аravyiskaya, Е.V. Sokolovsky

The article contains data on the efficiency of ready combined pharmaceuticals in acne treatment and discusses the synergic effect of the new adapalene / benzoyl peroxide combination. Кey words: аdapalene, benzoyl peroxide, antibiotic resistance, synergic effect.

Лечение акне невозможно представить без наружной терапии с использованием препаратов, действующих на основные патогенетические звенья заболевания. Вместе с тем многофакторный патогенез данного дерматоза и определенные лимитации в терапевтическом арсенале диктуют необходимость применения комбинации препаратов с комплементарным механизмом действия [1—5]. Современные исследования показывают, что механизмами развития акне являются нарушения процессов кератинизации в области сально-волосяного аппарата и избыточная способность кератиноцитов к сцеплению, повышенная продукция кожного сала, гиперколонизация P. acnes и воспаление [2—6].

До недавнего времени для наружного лечения акне использовали монопрепараты либо их сочетание. Исходя из рекомендаций Международного Комитета «Global Alliance Acne Treatment» (GA), при легком течении акне с преобладанием комедонов (т. н. комедональная форма) показаны топические ретиноиды, а при наличии папулопустулезных высыпаний — топические ретиноиды в сочетании с топическими антибиотиками и/или бензоилпероксидом (БПО). При среднетяжелом течении к наружным препаратам первого выбора относят топические ретиноиды в сочетании с БПО [6]. Рекомендации GA были сформулированы на основании большого количества доказательных исследований. В частности, в публикации J. Leyden (1988) было показано, что комбинация БПО или третиноина с топическими антибиотиками достоверно более эффективна, чем БПО, третиноин или антибиотики по отдельности: зарегистрировано достоверно более быстрое начало эффекта, уменьшение количества высыпаний, численности P. acnes, а также свободных жирных кислот в кожном сале [7]. Комбинация третиноина (0,1%) с БПО (6% в моющем средстве) приводила к быстрому уменьшению численности P. acnes без усиления раздражающего действия [8, 9]. Аналогичные результаты получены при использовании комбинации ретиноевой кислоты и антибиотиков, при этом авторами отмечено отсутствие характерного для ретиноидов обострения [10]. Комбинация тазаротена или третиноина с клиндамицином или БПО vs монотерапии тазаротеном или третиноином была более эффективной [11]. J. Wolf и соавт. (2003) в рандомизированном исследовании у 249 пациентов с легким и среднетяжелым течением акне продемонстрировали высокую эффективность комбинации адапалена с клиндамицином [12]. D. Thiboutot и соавт. (2005) также показали, что комбинация адапалена с топическим клиндомицином оказалась высокоэффективной: к 12-й неделе лечения достоверно снижалось общее количество, количество воспалительных и невоспалительных акне, было характерно быстрое начало эффекта без побочных действий [13].Таким образом, большинство авторов пришло к выводу, что комбинация топических ретиноидов с топическими антибиотиками охватывает как минимум три патогенетических фактора: комедогенез, размножение микроорганизмов и воспаление [5, 10, 12, 14, 15]. При этом все монопрепараты рекомендовали пациентам наносить на кожу последовательно.

В последние годы в мировой дерматологии широкое распространение получили готовые комбинированные наружные препараты, включающие два действующих средства, введенных в одну основу. Именно это способствует, по мнению многих исследователей, эффективному воздействию на максимальное количество звеньев патогенеза акне [2—6, 15].

Следует подчеркнуть, что идея применения таких средств существовала давно. Еще в 80-е годы было показано, что комбинация эритромицина с цинком (раствор 4% эритромицина + 1,2% ацетат цинка — Zinerit) являлась достоверно более эффективной в отношении количества акне и уменьшения тяжести заболевания, чем монопрепарат, содержащий только топический антибиотик (2% эритромицин — Eryderm) [16]. Тогда же было показано, что готовые комбинированные средства (раствор 4% эритромицин + 1,2% ацетат цинка или гель 4% эритромицин + 1,2% октоат цинка) оказались более эффективными в отношении клинических проявлений акне, чем плацебо, и их действие сопоставимо с системным тетрациклином [17]. Подчеркивалась активность такой комбинации в отношении P. acnes, в том числе — эритромицин-резистентных [8, 18]. Отмечали также комплексное воздействие на другие звенья патогенеза. Включение соединений цинка, по мнению исследователей, способствовало не только противовоспалительному и дезинфицирующему эффектам, но и снижению продукции кожного сала [19]. Имеются указания на существенное уменьшение содержания свободных жирных кислот в липидах кожи и увеличение количества триглицеридов кожного сала [20]. Вместе с тем отсутствовало влияние на процессы кератинизации в сально-волосяном аппарате.

В дальнейшем было показано, что монотерапия антибиотиками приводит к риску развития широкой резистентности P. acnes, а также Staph. aureus [4—6, 15]. Это привело к рекомендации отказа от монотерапии акне топическими антибиотиками [6, 15]. Исследователи подчеркивали, что эта потенциальная резистентность может быть лимитирована комбинированными препаратами, действующими на различные звенья патогенеза акне [4, 13]. Тогда стали появляться различные наружные комбинации топических ретиноидов (третиноина, тазаротена, ретиноевой кислоты, адапалена) или БПО с топическими антибиотиками (эритромицином, клиндамицином и др.). Показана высокая эффективность таких комбинаций как в отношении воспалительных и невоспалительных акне, так и в отношении резистентных бактерий. Например, готовый комбинированный препарат, включающий БПО (5%) и клиндомицин (1%) (Duac) продемонстрировал достоверное снижение количества высыпаний, численности P. acnes без раздражающего действия, характерного для БПО [7, 9, 21]. Подчеркивалось, что нанесение 1 раз в день существенно повышает приверженность пациентов к лечению [21].

К настоящему моменту российские дерматологи имели в распоряжении следующие готовые комбинации ретиноидов и антибиотиков: Изотрексин (GSK), включающий изотретиноин и эритромицин и Клензит С (Гленмарк), включающий адапален и клиндомицин. Совсем недавно появился новый готовый комбинированный препарат Эффезел (Галдерма), в состав которого входит адапален (0,1%) и БПО (2,5%). Этот новый препарат хорошо исследован нашими зарубежными коллегами на большом количестве пациентов и в настоящее время является самым востребованным наружным средством для лечения акне [5]. Примечательно, что средство следует наносить 1 раз в день, что, безусловно, способствует приверженности к лечению.

Идея того, что сочетание адапалена и БПО является наиболее оптимальным для лечения acne vulgaris, подтверждается, прежде всего, накопленными сведениями о механизмах действия указанных средств.

К настоящему моменту известно, что ретиноид адапален обладает антикомедогенным, комедолитическим и противовоспалительным эффектами [3, 4, 6, 14, 22]. Важно, что этот агент оказывает влияние на состояние адаптивного иммунного ответа, задействованного в патогенезе акне. Так, выявлено дозозависимое подавление толл-подобных рецепторов (toll-like receptors 2, TLR2) на кератиноцитах, снижение продукции разнообразных провоспалительных цитокинов, активности матриксных металлопротеиназ [7, 14, 23]. Адапален оказался более эффективным в клиническом отношении по сравнению с другими ретиноидами (третиноин, тазаротен), а также — стабильным в отношении воздействия видимого света и ультрафиолетового воздействия, чем третиноин, что важно при производстве топических препаратов [6, 22].

БПО известен как наиболее мощный противомикробный агент, причем более эффективный, чем топические антибиотики [1—3]. Следует подчеркнуть, что БПО — средство, хорошо знакомое специалистам, уже используется в дерматологии более полувека. Благодаря мощному дезинфицирующему действию его применяли в дерматологии для лечения трофических язв, возможный кератолитический эффект этого препарата широко использовался при наружной терапии ихтиозов, а отбеливающие свойства — при различных пигментациях кожи [1, 2]. По мнению W. Cunliffe (1988), это был первый препарат для наружного лечения акне, который дал реальные клинические результаты [3]. БПО оказывает выраженное антибактериальное действие на P. acnes и Staph. epidermidis за счет мощного окислительного эффекта. Именно этим может быть

объяснен выраженный позитивный эффект в отношении воспалительных акне, в особенности пустулезных, выявленный в многочисленных исследованиях [1, 24]. Сравнительные исследования антибактериальной активности бензоил пероксида и эритромицина, а также бензоил пероксида и клиндамицина фосфата показали существенные преимущества бензоил пероксида [24, 25]. Было доказано, что это средство активно воздействует на штаммы, резистентные к антибиотикам, в частности к эритромицину [25]. Считают, что данный препарат не вызывает появления антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов [3, 24, 25].

Что касается мнения специалистов о новом готовом комбинированном препарате, содержащем адапален и БПО, то D. Thiboutot и соавт. (2007) в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучали профиль эффективности и безопасности готового геля адапален/БПО у 517 пациентов. 12-недельное использование указанного препарата привело к достоверному более быстрому уменьшению количества акне по сравнению с монотерапией адапаленом или бензоил пероксидом. Профиль безопасности и переносимости при этом были сопоставимы с таковыми при лечении адапаленом [26].

В мировой дерматологии накоплены сведения о продолжительном применении препарата. D. Pariser и соавт. (2007) продемонстрировали, что 12-месячное использование адапален/БПО геля было безопасно и эффективно у пациентов с acne vulgaris. Авторы подчеркивают, что раздражающее действие препарата было слабовыраженным и имело место лишь на ранних этапах лечения. Примечательно, что достоверное уменьшение количества воспалительных и невоспалительных акне отмечалось уже через 1 нед. после начала терапии и сохранялось до конца исследования (70 и 76% соответственно) [27].

В 2009 г. H. Golnick и соавт. опубликовали результаты сравнительного рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования эффективности и безопасности комбинированного геля 0,1% адапален/2,5% БПО по сравнению с 0,1% адапален-гелем, 2,5% БПО-гелем и плацебо. В это трансатлантическое исследование было вовлечено 1670 пациентов из Европы и Северной Америки. Авторами выявлено, что комбинированное средство оказалось существенно более эффективным, чем монопрепараты и плацебо, в отношении общего количества высыпаний, воспалительных и невоспалительных акне. Наибольшая удовлетворенность пациентов результатами лечения отмечена при лечении гелем, содержащим адапален/ БПО. Подчеркивается синергетический эффект комбинированного препарата. Примечательно, что достоверное клиническое улучшение было зарегистрировано через 1 нед. только у пациентов, применявших адапален/БПО гель, что соответствует данным других исследователей. Наибольшая частота побочных эффектов в виде сухости кожи легкой/средней степени выраженности наблюдалась чаще у лиц, получавших комбинированный препарат и на начальных этапах лечения. В дальнейшем переносимость была сопоставима с таковой при терапии адапаленом. Авторы документируют, что указанный побочный эффект был транзиторным [4].

Обнаружено также, что гель адапален/БПО оказался эффективен при лечении пациентов со средне-тяжелыми и тяжелыми акне в случае сочетания с системным доксициклином [27, 28]. Подчеркивается значимость этого препарата в поддерживающей терапии после достижения клинического улучшения [29].

Важно также еще раз подчеркнуть, что многолетними исследованиями было доказано, что ни топические ретиноиды, ни БПО не вызывают появления резистентных штаммов P. acnes [2, 3]. Этот факт подтверждает значимость назначения указанной комбинации при потенциальной и реальной резистентности к антибактериальным препаратам. J. Leyden и соавт. (2011) изучали воздействие адапален/БПО геля на чувствительные и резистентные к антибиотикам штаммы пропионобактерий у 30 добровольцев. Было показано, что 4-недельное использование препарата привело к существенному уменьшению плотности популяции P. acnes на коже в целом, а также к достоверному снижению количества штаммов, резистентных к эритромицину, тетрациклину, клиндамицину, доксициклину и миноциклину. А у ряда пациентов, как подчеркивают авторы, удалось добиться полной эрадикации антибиотикорезистентных бактерий [30].

В публикациях, посвященных обсуждаемому препарату, все чаще упоминается феномен «синергетического эффекта». Действительно, уровень успешных результатов комбинации адапален/БПО был выше, чем аналогичные показатели при монотерапии каждым из ингредиентов или плацебо [27, 25]. Синергетический эффект показан также в работе J. Tan и соавт. (2010), у которых под наблюдением было 3855 пациентов [31]. Более того, отмечен уникальный факт: чем больше количество воспалительных акне до начала лечения, тем более высока результативность комбинации адапален/ БПО [32]. В другом исследовании в биоптатах воспалительных акне выявлено более значимое снижение экспрессии ряда маркеров пролиферации/дифференцировки и факторов врожденного иммунитета при экспозиции комбинированного препарата адапален/БПО по сравнению с адапаленом и БПО по отдельности: Ki67, α2 и α6-интегринов, TLR-2, β-дефенсина и ИЛ-8 [33]. Скорее всего, синергизм в отношении противовоспалительного действия обусловлен элиминацией P. acnes бензоил пероксидом, с одной стороны, и уменьшением продукции провоспалительных цитокинов за счет подавления активности толл-подобных рецепторов (TLR-2) на кератиноцитах адапаленом — с другой. В результате указанные два ингредиента уменьшают вклад пропионибактерий в развитие акне. Кроме того, пенетрация БПО в кожу усиливается в присутствии ретиноида. Все это приводит к изменению «микроклимата» в области сально-волосяного аппарата [4]. Большинство авторов ассоциируют синергетический эффект с комплементарными механизмами адапалена и БПО в отношении акне [4, 33, 34].

В заключение следует подчеркнуть, что новый комбинированный препарат Эффезел (Галдерма), содержащий 0,1% адапалена и 2,5% БПО, является высокоэффективным и безопасным. Позитивные качества этого средства продемонстрированы в большом количестве исследований. Потенциальный раздражающий эффект может быть минимизирован адекватным базовым уходом.