Рак кожи базальноклеточный и плоскоклеточный. Клинические рекомендации.

BRAF - человеческий ген (прото-онкоген), который кодирует белок серин-треониновую протеинкиназу B-Raf.

BRAF V600 – мутация в гене BRAF в 600 позиции 15 экзона с заменой нуклеотида, кодирующего валин на другую аминокислоту (чаще всего на нуклеотид, кодирующий глутаминовую кислоту V600E)

CKIT - Рецептор фактора роста тучных и стволовых клеток (SCFR), или белковая тирозинкиназа Kit (CD117) — рецепторная тирозинкиназа, продукт гена KIT.

CTLA4 – антиген цитотоксических Т-лимфоцитов 4 типа (также известен как СD152) (выполняет функции рецептора, лигандом служит молекула B7.1 или B7.2)

ECOG – восточная кооперированая онкологическая группа

iBRAF – ингибитор мутантного белка BRAF (малая молекула, блокирующая тирознкиназу BRAF)

iMEK – ингибитор немутатного белка MEK (малая молекула, блокирующая тирознкиназу МЕК)

MEK – внутриклеточная сигнальная молекула (протеинкиназа, также известная как MAPK/ERK киназа)

PD-L1,2 – лиганд рецептора программируемой смерти 1 или 2

PD1 – рецептор программируемой смерти 1

UICC – Union International Contre Le Cancer (Union International for Cancer Control)

1. Краткая информация

Базальноклеточный и плоскоклеточный рак кожи (часто объединяемые как немеланомные опухоли кожи) – злокачественные опухоли кожи, происходящие из эпителиальных клеток. Базально-клеточный рак кожи (синонимы – базалиома, базальноклеточная карцинома) развивается из клеток базального слоя эпителия, плоскоклеточный рак - из кератиноцитов кожи.

Не существует единого этиологического фактора для развития немеланомных опухолей кожи. Самым значимым фактором риска спорадических (ненаследственных) форм немеланомных опухолей кожи следует считать воздействие на кожу ультрафиолетового излучения типа. При этом чувствительность кожи к ультрафиолетовому воздействию различается у людей и может быть классифицирована на 6 типов, где 1 и 2 отличаются наибольшей чувствительностью (и, соответственно, вероятностью возникновения солнечного ожога), а 5 и 6 – наименьшей [1, 2]. Также следует отметить такие факторы риска как врожденный или приобретенный иммунодефицит (например, после трансплантации органов или других заболеваниях, связанных с необходимостью принимать иммунносупрессанты), пигментная ксеродерма [2]. Описана связь между искусственным ультрафиолетом (в том числе PUVA-терапией) и повышением риска возникновения немеланомных опухолей кожи. Лица, имеющие контакт с мышьяком, также имеют повышенный риск возникновения ПКР, в частности болезни Боуэна [2]. В многих случаях немеланомные опухоли кожи развиваются на фоне предсуществующих предопухолевых новообразований (вроде актинического кератоза или кератоакантомы), которые также часто могут быть обнаружены на соседних со злокачественной опухолью участках кожи [2].

Существует также ряд наследственных синдромов, в рамках которых возможно возникновение базалиом: синдром невоидных базалиом (также известен как синдром Горлина-Гольтца), синдром Базекса, синдром Ромбо, синдром одностороннего базальноклеточного невуса [2].

При синдроме Горлина-Гольца обнаруживается мутация в гене PTCH, а у пациентов помимо множественных базалиом может быть выявлен характерный фенотип: широкий корень носа, дополнительные складки на ладонях, кистозные изменения челюстей, пороки развития костной системы. Синдром Базекса наследуется Х-сцепленно по доминатному принципу. Помимо развития множественных базалиом отмечается атрофодермия, гипотрихоз, гипогидроз, фолликуляная атрофия. Синдром Ромбо наследуется по аутосомнодоминантному принципу. По мимо множественных базалиом для синдрома Ромбо характерны гипертрихоз, вермикулярная атрофодермия, трихоэпителиомы и периферическая вазодилатация. При синдроме одностороннего базальноклеточного невуса у пациента отмечается врожденное новообразование кожи с комедонами и эпидермальными кистами, при микроскопии отмечается пролиферация базального эпителия [2].

В 2014 году в Российской Федерации меланомой кожи заболело 71191 человек. Грубый показатель заболеваемости (оба пола) составил 48,7 на 100000 населения, стандартизованный - 26,7 на 100 000 населения (26,1 и 27,2 у женщин и мужчин соответственно). В структуре заболеваемости немеланомные опухоли кожи в 2014 составили 10,1% у мужчин и 14,6% у женщин. Прирост заболеваемости составил 2,6% у мужчин (9 место по величине прироста) и 10,6% у женщин (7 место по величине прироста). Средний возраст заболевших оказался равным 68,7 лет. Грубый показатель смертности (оба пола) 1,0 на 100000 населения, стандартизованный 0,55 на 100000 населения (0,36 женщин и 0,76 у мужчин). Средний возраст умерших 72,3 года. Летальность на первом году составила 0,8% (в сравнении с 0,7% в 2011). Доля больных с I и II стадией на момент диагноза достигла 96,6% в 2014 г. Под наблюдением на конец 2014 года состояло 393536 больных (269,3 на 100 000 населения), из них 5 лет и более наблюдались 121580 больных (30,9%). Индекс накопления контингентов составил 6,2 (в сравнении с 5,9 в 2011), а летальность 0,4% (в сравнении с 4,5% в 2011) [3].

Другие злокачественные новообразования кожи (C44):

C44.1 – Рак кожи века, включая спайку век;

C44.2 – Рак кожи уха и наружного слухового прохода;

C44.3 – Рак кожи других и неуточненных частей лица;

C44.4 – Рак кожи волосистой части головы и шеи;

C44.5 – Рак кожи туловища (включая кожу перианальной области, кожу ануса и пограничную зону, кожу грудной железы;

C44.6 – Рак кожи верхней конечности, включая область плечевого сустава;

C44.7 – Рак кожи нижней конечности, включая область тазобедренного сустава;

C44.8 – Рак кожи, выходящий за пределы одной и более вышеуказанных локализаций;

C44.9 – Рак кожи неуточненный.

1.5.1 Международная гистологическая классификация опухолей кожи ВОЗ 2006 [5]

I. Базальноклеточная карцинома 8090/3:

– узловая (солидная) 8091/3;

– с придатковой дифференцировкой 8098/3;

– базальноплоскоклеточная карцинома с ороговением 8090/3.

II. Плоскоклеточная карцинома 8070/3:

Морфологические типы не оказывают самостоятельного влияния на прогноз течения болезни, но осведомленность о различных клинических вариантах развития меланомы кожи может быть полезна на этапе осмотра для дифференциальной диагностики с доброкачественными новообразованиями кожи.

1.6.1 Стадирование меланомы кожи по системе UICC TNM (7 пересмотр, 2009 [6])

Для процедуры стадирования меланомы гистологическое подтверждение обязательно. Оценку состояния лимфатических узлов для установления стадии выполняют при помощи клинического осмотра и инструментальных исследований.

Критерий Т отражает распространенность первичной опухоли[*][7]:

• pТХ – недостаточно данных для оценки первичной опухоли (включая случаи спонтанной регрессии опухоли, а также ошибки при хирургическом удалении опухоли);
• Т0 – отсутствие первичной опухоли;
• Тis – Карцинома in situ;
• Т1 – опухоль 2 см или менее в наибольшем измерении;
• Т2 – опухоль толщиной более 2 см в наибольшем измерении;
• Т3 – опухоль любого размера, врастающая в подлежащие структуры (например, в мышцу, кость, хрящ, челюсть и др.);
• Т4 – опухоль любого размера, с периневральной инвазией или прямым врастанием в кости основания черепа или осевого скелета.

Примечание: в случае первично-множественных синхронных опухолей классификация выполняется по опухоли наибольшего размера, а в скобках указывается общее количество опухолей кожи, например: T2 (5) [6].

Критерий N указывает на наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах [6].

Регионарными лимфатическими узлами следует считать для опухолей, расположенных преимущественно на одной стороне тела (левой или правой):

• Голова, шея: ипсилатеральные околоушные, подчелюстные, шейные и надключичные лимфатические узлы;
• Грудная стенка: ипсилатеральные подмышечные лимфатические узлы;
• Верхняя конечность: ипсилатеральные локтевые и подмышечные лимфатические узлы;
• Живот, поясница и ягодицы: ипсилатеральные паховые лимфатические узлы;
• Нижняя конечность: ипсилатеральные подколенные и паховые лимфатические узлы;
• Край ануса и кожа перианальной области: ипсилатеральная паховые лимфатические узлы.

В случае расположения опухоли в пограничных зонах лимфоузлы с обеих сторон могут считаться регионарными [6].

В таблице 1 приведены анатомические ориентиры для определения пограничных зон шириной 4 см.

Таблица 1. Анатомические ориентиры пограничных зон для определения регионарных лимфатических бассейнов

Линия границы (шириной 4 см)

Левая и правая половины

Срединная линия тела

Голова и шея / грудная стенка

Ключица – акромион – верхний край плеча

Грудная стенка / верхняя конечность

Плечо – подмышечная впадина - плечо

Грудная стенка / живот, поясница или ягодицы

Спереди: середина расстояния между пупком и реберной дугой;

Сзади: нижняя граница грудного позвонка (поперечный отросток)

Живот, поясница или ягодицы / нижняя конечность

Паховая складка – большой вертел – ягодичная борозда

При обнаружении метастазов в лимфатических узлах за пределами указанных регионарных зон метастазирования следует классифицировать их как отдаленные метастазы [6].

• NХ – недостаточно данных для оценки регионарных лимфатических узлов.
• N0 – поражения регионарных лимфатических узлов нет.
• N1– метастаз в 1 регионарном лимфатическом узле размерами 3 см или менее в наибольшем измерении.
• N2 – метастаз 1 регионарном лимфатическом узле размерами более 3 см, не более 6 см в наибольшем измерении, или множественные метастазы в регионарных лимфатических узлах не более 6 см в наибольшем измерении[†][7]

• М0 – отдаленных метастазов нет;
• М1 – наличие отдаленных метастазов.

Критерий G характеризует степень дифференцировки опухоли [6]:

• GХ – степень дифференцировки не может быть определена;
• G1 – высокодифференцированная опухоль;
• G2 – умеренно дифференцированная опухоль;
• G3 – низкодифференцированная опухоль;
• G4 – недифференцированная опухоль.

Некоторые факторы неблагоприятного прогноза суммированы в таблице 2. В классификации AJCC наличие таких факторов может повысить стадию с I до II [7].