Применение Арбидола с лечебно–профилактической целью в терапии гриппа и его осложнений

Грипп – острое инфекционное вирусное заболевание, характеризующееся специфическими симптомами инфекционного токсикоза и преимущественным поражением слизистых оболочек верхних дыхательных путей. Грипп вызывает такие осложнения как вторичный иммунодефицит, приводящий к снижению общей сопротивляемости организма и защитных свойств слизистых дыхательных путей. Это приводит к воспалительным заболеванием слизистой верхних дыхательных путей, придаточных пазух носа, легких, в особенности у маленьких детей и у престарелых больных, страдающих хроническими сердечно–со­с­удистыми и бронхолегочными заболеваниями. При этом отмечается повышение смертности во время и непосредственно после эпидемии гриппа.

В России ежегодно болеют гриппом около 30 млн человек, в том числе в Москве – около 2 млн [1]. Профилактика гриппа остается серьезной медицинской и социальной проблемой. Ежегодно эпидемии гриппа охватывают 10–20% населения земного шара, значительно повышая смертность, особенно в группах высокого риска. Вследствие эпидемий гриппа снижается производительность труда, увеличиваются расходы на лечение не только самого заболевания, но и связанных с ним последствий, оплату по листкам нетрудоспособности. Ежегодные расходы в США в связи с эпидемиями гриппа, например, достигают 71–167 млрд долларов США. В нашей стране ежегодный экономический ущерб от гриппа и ОРВИ (по данным Минздрава России) раньше оценивался в 10–18 млрд рублей, а за 2002 г. превысил 51 млрд рублей и составил в среднем 2130 рублей на один случай гриппа или ОРВИ [2]. Эпидемия гриппа наблюдается, приблизительно раз в 3–5 лет, а пандемии – раз в 15–20 лет. Грипп, являясь воздушно–капельной инфекцией, распространяется молниеносно. Смертность от гриппа во всем мире составляет не более 6%. Возбудитель заболевания – вирус гриппа был открыт в начале XX века, в дальнейшем были изучены особенности репродукции, изменчивости, патогенез вируса гриппа и реакции естественного и адаптивного иммунитета. Вирус гриппа относится к семейству ортомиксовирусов, имеет сферическую форму диаметром 80–120 нм, РНК вируса заключена в липопротеидную оболочку, покрытую «шипиками», образованными двумя гликопротеидами: нейраминидазой – энзимом, способствующим проникновению вируса в клетку хозяина, и гемагглютинином – белком, вызывающим агглютинацию эритроцитов некоторых животных [3]. Различают три антигенно самостоятельных типа вирусов – серотипы А, В и С. Каждый серотип имеет свою антигенную характеристику, которая определяется нуклеопротеинами (NP) и матричными (M) белковыми антигенами. Отличительной особенностью вируса гриппа А является частое изменение антигенной структуры этих поверхностных белков (H–, N–гликопротеидов). Про­цесс изменчивости гемагглютинина и нейраминидазы протекают независимо друг от друга [4]. Смена одного антигена (чаще гемагглютинина) происходит практически каждые два–три года, тогда как смена двух антигенов – явление весьма редкое (каждые 10–30 лет). В этом случае заболевание вызывается новыми серотипами вируса гриппа, от которых у населения нет иммунитета. Поэтому вирус распространяется с очень высокой скоростью, вызывает заболевание в очень тяжелой форме и поражает одновременно большое количество людей в разных странах – возникает пандемия. Вирус гриппа В подвержен меньшей изменчивости и редко вызывает эпидемии. Вирус гриппа С характеризуется постоянной антигенной структурой и вызывает лишь спорадические заболевания [5]. Путь передачи инфекции – воздушно–ка­пельный – при кашле, разговоре, чихании, в более редком случае возможен бытовой путь передачи – например, заражение через предметы обихода. Входными воротами инфекции являются клетки мерцательного эпителия носа, трахеи, бронхов. Попадая на слизистые вирус преодолевает барьер благодаря своей нейраминидазной активности, при помощи гемагглютинина прикрепляется к клетке, разрушает клеточную мембрану слизистой и проникает внутрь клетки хозяина. Вирусы гриппа являются облигатными внутриклеточными паразитами. Вирусная РНК проникает в клеточное ядро, начинается репликация вирусной РНК и сборка вирусных частиц. Новые вирусы накапливаются в цитоплазме, пораженные клетки подвергаются дегенерации, некрозу и отторжению. Вирионы высвобождаются, что сопровождается лизисом клетки. В дальнейшем вирус гриппа вместе с продуктами лизированных клеток попадает в кровь, оказывая общетоксическое и аллергизирующее воздействия, токсическое действие на нервную и сосудистую системы. В то же время происходит активация всей системы протеолиза, а повреждение клеток эндотелия капилляров приводит к замедлению кровотока, повышению проницаемости сосудистой стенки, вызывает развитие стазов. Возникают гемодинамические расстройства, обусловленные нарушением микроциркуляции, в различных органах и системах – явления энцефалопатии, сегментарный или распространенный отек легких, циркуляторные нарушения в сосудах брыжейки, вызывающие абдоминальный синдром. После инфицирования вирусом гриппа резко возрастает синтез интерферона и секреторного иммуноглобулина класса А, которые избирательно адсорбируются на поверхность клеток мерцательного эпителия [1,3,5.]. Тем не менее скорость репликации вируса опережает эффективную концентрацию интерферона. Через 5–7 суток после инфицирования в крови появляются вируснейтрализующие, комплементсвязывающие и другие антитела к гемагглютинину и нейраминидазе, титр этих антител быстро нарастает, достигая максимума через 2–3 недели от начала заболевания; затем напряженность гуморального иммунитета постепенно снижается. После перенесенного гриппа формируется стойкий специфический иммунитет. Повторные заболевания обусловлены заражением новым серовариантом вируса гриппа. Клиническая картина гриппа характеризуется специфической гриппозной интоксикацией: высокая температура тела, озноб, головокружение, головные и мышечные боли и др. Инкубационный период очень короткий – от нескольких часов до 2 суток при гриппе А и до 3–4 суток при гриппе В, что обусловлено исключительно высокой скоростью размножения вирусов. Различают 3 степени тяжести течения гриппа. Тяжесть определяется степенью выраженности общей интоксикации (гипертермии, неврологических симптомов, геморрагического синдрома, нарушением циркуляции). Типичная гриппозная инфекция начинается обычно с резкого подъема температуры тела (38°С – 40°С), которая сопровождается ознобом, головокружением, болями в мышцах, головной болью и общей слабостью. Температура достигает максимума к концу первых – началу вторых суток болезни. К этому времени все симптомы гриппа максимально выражены. Выделений из носа, как правило, нет, больные жалуются на чувство сухости в носу и глотке. Появляется сухой, напряженный кашель, сопровождающийся болью за грудиной. Длительность лихорадочного периода – 3–5 дней, общая длительность заболевания 7–10 дней. С падением температуры состояние значительно улучшается, однако еще в течение 2–3 недель могут сохраняться явления постинфекционной астении, особенно у пожилых и ослабленных больных. При легкой степени температура тела нормальная или в пределах 38,5°С; симптомы инфекционного токсикоза слабо выражены или отсутствуют, среднетяжелая степень характеризуется повышением температуры тела в пределах 38,5°–39°С, умеренно выраженным инфекционным токсикозом, слабостью, головной болью, для тяжелой степени характерно повышение температуры тела до 40°–40,5°С, головокружение, бред, судороги, галлюцинации, рвота. Гипертоксическая форма, встречающаяся только при гриппе, сопровождается выраженным гипертермическим, менингоэнцефалитическим и геморрагическим синдромом. Возможно возникновение вирусассоциированных осложнений (энцефалит, серозный менингит, невриты, полирадикуло–невриты и др.) и возникновение бактериальных осложнений (пневмония, гнойно–некротический ларинготрахеобронхит, отит). Обусловленное вирусом гриппа снижение иммунологической резистентности и глубокое подавление функциональной активности различных звеньев иммунной системы приводит к обострению многих хронических заболеваний, а также к возникновению вторичных бактериальных осложнений. Наиболее частыми из них являются катаральные или гнойные отиты, синуситы, гнойный ларинготрахеобронхит, вторичная очаговая или сегментарная пневмонии, миокардит. Осложнения со стороны центральной нервной системы – менингит, менингоэнцефалит, энцефалит, реже невралгии, полирадикулоневриты – возникают на высоте гриппозной интоксикации и чаще у детей младшего возраста [5]. Cледует отметить, что арсенал средств, используемых для облегчения течения гриппозной инфекции, охватывает практически все возможные способы влияния на инфекционный процесс и включает в себя средства иммунокорригирующей, патогенетической, симптоматической терапии, вирулицидные препараты. Однако число средств с подтвержденной клинической эффективностью и безопасностью, активных против респираторных вирусов, остается весьма ограниченным. Терапию гриппа рациональнее всего направить на устранение не симптомов простуды, а причины заболевания, — то есть непосредственно на борьбу с вирусами. Симптоматические средства, используемые в терапии гриппа, лишь незначительно уменьшают длительность простудного заболевания, имеют такие побочные эффекты как сонливость, неблагоприятное воздействие на пищеварительный тракт, влияют на систему крови и ее свертываемость, несовместимы со многими другими препаратами и алкоголем. Также большинство лекарственных средств для устранения симптомов простуды и гриппа не рекомендуется принимать водителям и всем тем, чья работа требует повышенного внимания. Ведущее место принадлежит химиопрепаратам этиотропного действия, оказывающим непосредственное прямое воздействие на репродукцию вируса и направленным на определенную вирусспецифическую мишень в ее цикле [6,7]. Основная проблема в лечении вирусных инфекций заключается в сложности, дороговизне и трудоемкости определения типа вируса, которым произошло инфицирование. Поэтому основное требование к противовирусному препарату, применяемому для лечения гриппа — широта противовирусной активности, высокая специфичность к вирусам и минимальное повреждающее действие на клетки человека. К настоящему времени в России для лечения и профилактики гриппа широко применение получили несколько групп препаратов. К препаратам первого по­ко­ления относятся амантадин и римантадин. Показано, что мишенью для применяемых в химиотерапии вируса гриппа амантадина и римантадина является М2 белок вируса гриппа, который формирует ионные каналы в вирусной мембране и помогает созданию локальных изменений градиента рН, необходимых для освобождения нуклеокапсида и начала транскрипции на ранних стадиях репродукции вируса гриппа и конформационных изменений НА вируса гриппа на поздних стадиях вирусной репродукции [8]. Известным фактом является отсутствие активности препаратов адамантанового ряда в отношении вирусов гриппа В. Также ограничивает применение амантадина и римантадина наличие побочных эффектов и быстрое формирование устойчивости к препарату [6–8.]. Клинические исследования показали что процент штаммов вируса гриппа А, резистентным к адамантанам, чрезвычайно возрос в мире за последние 2–3 года и в некоторых странах достигает 60% [9]. К препаратам второго поколения относятся ингибиторы нейраминидазы: занамивир и осельтамивир. Эти препараты ингибируют функцию вирусного фермента нейраминидазы, затрудняя высвобождение новых вирусных частиц из клеток и дальнейшее распространение вируса в организме [6,10]. В России из ингибиторов нейраминидазы используется только осельтамивир, который рекомендован для лечения гриппа А и В взрослым и детям в возрасте старше 12 лет. В России широкое распространение получил отечественный препарат Арбидол. Механизм противовирусного действия Арбидола заключается в ингибировании слияния липидной оболочки вируса с плазматическими мембранами клетки, а также слияния липидной оболочки вируса с мембранами эндосом, происходящее внутри клеток. Арбидол проникает в клетку в неизмененном виде и таким образом оказывает свое действие не только во внеклеточной среде, но и внутри клетки, где, собственно, и происходит размножение вирусов. Препарат обладает такими положительными качествами как: широкий спектр действия (воздействует на вирусы гриппа А и В, вирусы парагриппа, аденовирусы, респи­ратор­но–син­­ци­тиальные вирусы), обладает интерферониндуцирующей активностью, проявляет иммуномодулирующую активность, стимулирует фагоцитарную активность нейтрофилов, проявляет антиоксидантное действие, применяется в качестве экстренной профилактики среди здоровых во время эпидемии или при контакте с больными, устраняет симптомы и оказывает прямое воздействие на причину заболевания, в отличие от вакцин не проявляет сезонной активности и не требует сезонного обновления, поскольку у вирусов не вырабатывается устойчивость к нему, позволяет сократить срок лечения, снижает риск развития осложнений и обострений хронических заболеваний, может применяться у детей с 2 лет. Клинические испытания Арбидола показали, что применение препарата для лечения гриппозной инфекции приводит к сокращению средней продолжительности заболевания в среднем на 1,7–2,65 дня, а проявление таких симптомов как головная боль, кашель, озноб, насморк, слабость сокращается на 1,4–2,3 дня. Также важным преимуществом является возможность Арбидола предотвращать развитие постгриппозных осложнений и снижать частоту возникновения хронических заболеваний у пациентов, перенесших гриппозную инфекцию. При профилактике гриппозной инфекции применение Арбидола в период эпидемической вспышки гриппа позволяет сократить число заболевших на 86,3% [11–13]. Арбидол обладает широким спектром действия. Было показано, что Арбидол ингибирует репродукцию различных антигенных подтипов и римантадинрезистентных вирусов гриппа А человека, а также вирусов гриппа В [14,15]. Арбидол относится к малотоксичным препаратам. Отмечено отсутствие у препарата аллергизирующего, тератогенного, мутагенного, канцерогенного и эмбриотоксического эффектов [11,12]. Кроме лечения и профилактики гриппа, Арбидол также показан в составе комплексной терапии хронического бронхита, пневмонии и рецидивирующей герпетической инфекции, острых кишечных инфекций ротавирусной этиологии у детей старше 2 лет. В таблице 1 приведена схема применения препарата Арбидол для профилактики и лечения ОРЗ и гриппа у взрослых и детей. Все клинические испытания Арбидола, проводившиеся в течение нескольких лет, а также опыт его применения в медицинской практике, свидетельствуют о том, что Арбидол в рекомендованных дозах хорошо переносится больными. Таким образом, многолетний опыт терапии гриппа, основанный на клинических испытаниях доказывает целесообразность и преимущества использования Арби­до­ла с лечебно–профилактической целью.